( Updated : October 27, 2021 )

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慢性牙周炎患者唾液蛋白酶谱分析
慢性牙周炎患者唾液蛋白酶谱分析
e) 从活性胰蛋白酶中可选择地分离未切割的胰蛋白酶原分子。 2. 如权利要求1的方法,其特征在于,将一种酵母细胞用作为. 如权利要求1或2的方法,其特征在于所述生物标记物选自钙蛋白酶、半胱天冬酶3、半胱天冬酶、20S 蛋白酶、E3 连接酶、 atrogin-1/MAFbx、MiuRF-1、III- 血影蛋白、肌小节蛋白、4-HNE-结合胞质蛋白和肌唾液中的蛋白在口腔免疫防御系统中发挥着重要作用，其中富脯蛋白、富酪蛋白、胱蛋白、富组蛋白、黏蛋白等主要功能蛋白质的作用已经研究得比较透彻[1]–[3]。蛋白酶是蛋白酶体（Proteasomes）是一种巨型筒状蛋白质复合体，主要作用是通过打断肽键来实现降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质。能够发挥这一作用的酶被称为蛋白酶。胱氨酸蛋白酶家族的一种，参与细胞凋亡程序的转导和执行。它们的形式是不活跃的前酶，. 通过蛋白水解切割激活。3，8 和9 的半胱天冬酶位于在细胞凋亡路径上的中心通道胃蛋白酶（ Pepsin）是一种消化性蛋白酶，在酸性环境中具有较高活性［1，2］，其最适宜pH 值为1． 5 ～. 3． 0。胃蛋白酶原（ Pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的无活性的前由于赖氨酸和精氨酸在蛋白质序列中分布较广，蛋白质样品经Trypsin消化后可产生平均长度为14个氨基酸残基并以碱性氨基酸结尾的肽段[3, ]。这些肽段的羧基端的赖氨酸或精胰蛋白酶原是一种酶原，是胰岛素蛋白水解酶的失活前体。通常，胰蛋白酶原在胰腺中生成并被运输到小肠。在小肠内激活，在肠黏膜内酶的作用下转换成

蛋白酶体（ Proteasomes ）是一种巨型筒状蛋白质复合体，主要作用是通过打断肽键来实现降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质。能够发挥这一作用的酶被称为蛋白酶。. 目前所有已知的真核生物和古菌皆有蛋白酶体，在一些原核生物中也存在。在真核生物中，它位于细胞核和细胞质中 [2] 。. 在发现泛素-蛋白酶体系统之前，细胞中的蛋白质降解被认为主要依赖于溶酶体，一种膜包裹的囊状细胞器，内部为酸性环境且充满了蛋白酶，可以降解并回收外源蛋白质以及衰老或损伤的细胞器。 [1] 然而，在对网织红血球的研究中发现，在缺少溶酶体的情况下， ATP 依赖的蛋白质降解依然能够发生；这一结果提示，细胞中存在另一种蛋白质降解机制。年，一些研究者发现这一新的降解机制有多种不同的蛋白质参与，在当时被认为是新的蛋白酶。 [5] 随后在对组蛋白修饰的研究工作中发现，组蛋白发生了意外的共价修饰：组蛋白上的一个赖氨酸残基与泛素蛋白C-端的甘氨酸残基之间形成了共价连接，但其对应的功能未知。 [6] 而后又发现先前鉴定的一个参与新的降解机制的蛋白质，ATP依赖的蛋白质水解因子1（ATP-dependent proteolysis factor 1，APF-1），实际上就是泛素。 [7]. 虽然年代中期，已经有电子显微学数据显示蛋白酶体的堆积环结构 [9] ，但直到年，第一个蛋白酶体核心颗粒的原子分辨率结构才通过X射线晶体学获得解析。 [10] 至年，研究者用酵母中的20S核心颗粒与锥虫的11S调节颗粒构造了异源蛋白酶体复合物，并解析了这一复合物的结构。 [3] 但截至年，还没有获得核心颗粒与真核生物中更为常见的19S调节颗粒的蛋白酶体复合物结构。. 对于19S调节颗粒的组装和成熟过程的了解较少。目前的看法认为19S调节颗粒是由两个不同的部分，即含ATP酶的基底部分和泛素识别的盖子部分组装而成。其中，基底部分中的六个ATP酶可以通过卷曲螺旋的相互作用以配对的方式结合在一起。 [23] 调节颗粒中19个亚基的这样的组装顺序很可能是一种调控机制，用于阻止在组装完成之前将活性位点暴露出来。 [16]. 需要被蛋白酶体降解的蛋白质会先被连接上泛素作为标记，即蛋白质上的一个赖氨酸与泛素之间形成共价连接。这一过程是一个三酶级联反应，即需要有由三个酶催化的一系列反应的发生，整个过程被称为泛素化信号通路。在第一步反应中，泛素活化酶（又被称为E1）水解 ATP 并将一个泛素分子腺苷酸化。接着，泛素被转移到E1的活性中心的半胱氨酸残基上，并伴随着第二个泛素分子的腺苷酸化。 [24] 被腺苷酸化的泛素分子接着被转移到第二个酶，泛素交联酶（E2）的半胱氨酸残基上。最后，高度保守的泛素连接酶（E3）家族中的一员（根据底物蛋白质的不同而不同）识别特定的需要被泛素化的靶蛋白，并催化泛素分子从E2上转移到靶蛋白上。靶蛋白在被蛋白酶体识别之前，必须被标记上至少四个泛素单体分子（以多泛素链的形式）。 [25] 因此，是E3使得这一系统具有了底物特异性。 [26] E1、E2和E3蛋白的数量依赖于生物体和细胞类型，人体中就存在大量不同的E3蛋白，这说明泛素-蛋白酶体系统可以作用于数量巨大的靶蛋白。. 多泛素化后的蛋白质是如何被蛋白酶体所识别的，还没有完全弄清。泛素受体蛋白的N末端具有一个类泛素结构域，以及一至多个泛素结合结构域。类泛素结构域可以被19S调节颗粒所识别，而泛素结合结构域可以通过形成三螺旋束来结合泛素。这些受体蛋白可能能够结合多泛素化的蛋白质并将其携带到蛋白酶体，而关于这种结合的特异性和调控机制还不清楚。 [27] 但最近有研究者发现，调节颗粒上的亚基Rpn13可以发挥泛素受体的功能。 [28] [29]. 球蛋白去折叠的机制是基本类似的，但在一定程度上也取决于蛋白质的氨基酸序列。研究者发现含有较长的甘氨酸或丙氨酸序列可以抑制去折叠，从而降低蛋白酶体的降解效率；其结果是生成含有部分去折叠蛋白质的混合物，这可能是由于ATP水解和去折叠步骤之间的脱节所导致的。 [35] 自然界中的一些蛋白质也有这样的甘氨酸-丙氨酸重复序列存在，如蚕丝中的丝心蛋白（英语： fibroin ）；值得一提的是，特定的人类疱疹病毒基因的表达产物也含有这样的序列，通过抑制蛋白酶体的作用，阻止了抗原呈递到主要组织相容性复合体上，从而有助于病毒的繁殖。 [36]. 细胞周期进程是由一系列细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）来进行调控的，而CDK则是由细胞周期蛋白（cyclin）来激活。有丝分裂的细胞周期蛋白，在细胞中只有几分钟寿命，是所有已知的细胞内蛋白中寿命最短的。 [1] 在CDK-cyclin复合物行使了它的功能之后，复合物中的cyclin就会被多泛素化并由蛋白酶体降解，从而保证了细胞周期的正常运转。尤其是在细胞退出有丝分裂期时，作为调控组分的周期蛋白B （英语： cyclin B ）需要从有丝分裂促进因子上脱落下来，而这一解离过程依赖于蛋白酶体的参与。 [46]. 细胞内外的信号都能够诱导细胞凋亡或编程性细胞死亡。其结果是细胞内部的组分发生解构，这主要是由特定的蛋白酶半胱天冬酶来完成，但同时蛋白酶体也可能在细胞凋亡过程中扮演了多种重要角色。蛋白酶体参与细胞凋亡进程的推测是基于凋亡发生前，细胞中泛素化蛋白质以及E1、E2、E3在数量上的增加这一现象； [51] [52] [53] 并且，在细胞凋亡过程中，原本定位于细胞核的蛋白酶体被发现能够移位到调亡小泡的外膜。 [54]. 蛋白酶体的抑制作用可以影响不同类型细胞的凋亡诱导，在大多数已被研究的细胞类型中，抑制蛋白酶体可以促进细胞凋亡。但一般而言，蛋白酶体并非是细胞凋亡所必需的因子。而且，对于一些细胞系，特别是原代培养的静止和分化的细胞，如胸腺细胞和神经元细胞，暴露于蛋白酶体抑制剂反而阻止了细胞的凋亡。这一作用机制目前还不清楚，但有人推测这种现象只特异性地发生于静止状态的细胞或者这是由于促细胞凋亡激酶 JNK （英语： JNK ）的活性差异所导致的。 [55] 由于蛋白酶抑制剂可以诱发处于快速分裂中的细胞（如癌细胞）的凋亡，因此一些蛋白酶抑制剂已经被开发并作为化疗药品被用于治疗癌症。. 当细胞应激（如感染、热休克以及氧化损伤）反应发生时，热休克蛋白被大量表达，其作用是识别错误折叠或去折叠的蛋白质，并标记它们以供蛋白酶体降解。作为分子伴侣，热休克蛋白 Hsp27 （英语： Hsp27 ）和 Hsp90 （英语： Hsp90 ）已经被发现可以提高泛素-蛋白酶体系统的活性，虽然它们并不直接参与这一系统的运行。 [56] 另一个热休克蛋白 Hsp70 （英语： Hsp70 ），可以结合到错误折叠蛋白质表面的疏水区，并引导E3泛素连接酶（如CHIP）将错误折叠的蛋白质标记上泛素，使得蛋白酶体可以降解它们。 [57] CHIP蛋白，全称为HSP70的C末端相互作用蛋白（carboxyl terminus of Hspinteracting protein），其自身可以通过抑制与其对应的E2之间的相互作用而被调控。 [58]. 对于氧化损伤的蛋白质，也有相似的机制可以促使它们被蛋白酶体系统降解。例如，定位于细胞核中的蛋白酶体是由 PARP 蛋白所调控，可以降解被不正确氧化的组蛋白。 [59] 被氧化的蛋白质往往会在细胞中形成巨大的两性聚合物，而这种聚合物可以被20S核心颗粒直接降解，而不需要19S调节颗粒的参与，也不需要ATP水解和泛素标签。 [43] 但高水平的氧化损伤增加了蛋白片断之间互相连接的程度，所形成的聚集物就能够抵抗蛋白酶体的降解。这种高氧化度的聚集物的数量和大小与衰老程度相关。 [60]. MHC类型I蛋白的配基结合强度取决于配基C末端的组成，因为肽段配基是通过氢键和与MHC表面的"B pocket"近接触来结合的。许多MHC类型I蛋白趋向于结合疏水性残基，而免疫蛋白酶体复合物就可以更多地生成具有疏水性C末端的肽段。. 蛋白酶体抑制剂对于人工培养的细胞具有有效的抗肿瘤活性，通过降解受调控的促生长细胞周期蛋白来诱导肿瘤细胞的凋亡。 [64] 这种可以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡的方法被证明在动物模型以及人体试验中都非常有效。硼替佐米是第一种用作化学治疗药物的蛋白酶体抑制剂，由千年制药公司（英语： Millennium Pharmaceuticals ）开发，市场名称为Velcade。 [65] 硼替佐米主要被用于多发性骨髓瘤的治疗 [66] 值得一提的是，多发性骨髓瘤会导致血清中蛋白酶体水平的提高，而成功的化疗可以将蛋白酶体的水平恢复到正常范围。 [67] 动物研究显示硼替佐米可能对死亡率极高的胰腺癌也有显著的临床效果。 [68] [69] 对于硼替佐米在治疗 B细胞相关癌症的临床前和早期临床研究已经开始， [70] 特别是一些类型的非霍奇金氏淋巴瘤。 [71]. 利托那韦，市场名称为Norvir，是用于治疗艾滋病的一种蛋白酶抑制剂。近期的研究发现，利托那韦不仅可以抑制蛋白酶，对蛋白酶体也有抑制作用，特别是对类胰凝乳蛋白酶型的蛋白酶体，但对类胰蛋白酶的蛋白酶体则有部分的促进作用。 [72] 对于动物模型的研究表明利托那韦可能对神经胶质瘤细胞的生长有抑制作用。 [73]. 将蛋白酶体抑制剂应用于自体免疫性疾病也大有前景。目前这一方面的研究主要是利用动物模型来进行。例如，在对植有人类皮肤的小鼠的研究中发现，用蛋白酶体抑制剂处理过后，原本因患牛皮癣而受损的皮肤所有减少； [74] 在一些啮齿动物模型中发现，蛋白酶体抑制剂对于哮喘也有一定的治疗作用。 [75]. Molecular Cell Biology , 5th ed. New York: WH Freeman. Distinct 19 S and 20 S subcomplexes of the 26 S proteasome and their distribution in the nucleus and the cytoplasm. 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